Folate (folic acid)

Qué es

El folato es la vitamina B9, un nutriente que el cuerpo necesita para producir ADN y ARN, para procesar aminoácidos y para unir grupos metilo que ayudan a controlar la actividad genética [1][2]. "Folato" se refiere a las formas que se encuentran naturalmente en los alimentos, mientras que el ácido fólico es la forma sintética utilizada en la mayoría de los suplementos y añadida a los alimentos fortificados; la fortificación con ácido fólico de los productos de cereales ha sido obligatoria en los Estados Unidos desde el 1 de enero de 1998 para reducir los defectos del tubo neural [3][1]. Los suplementos también se presentan como 5-metiltetrahidrofolato (metilfolato) y ácido folínico; el ácido fólico es la forma que ha demostrado prevenir los defectos del tubo neural en los grandes ensayos aleatorizados [2]. El folato añadido se considera más potente que el folato de los alimentos: los reguladores tratan el ácido fólico y el metilfolato como 1.7 veces el folato natural de los alimentos para ingestas inferiores a 400 microgramos al día, y el metilfolato como 2 veces en ingestas más altas [4]. La deficiencia de folato, a menudo junto con la deficiencia de vitamina B12, causa anemia megaloblástica (glóbulos rojos grandes y mal formados) y se trata reemplazando la vitamina [5]. En los Estados Unidos, se aconseja a las mujeres que planean un embarazo o que podrían quedar embarazadas que tomen de 0.4 a 0.8 mg (400 a 800 microgramos) de ácido fólico al día [6].

Cómo podría funcionar

El folato proporciona unidades de un carbono para la construcción del ADN y para la conversión de homocisteína en metionina, por lo que la homocisteína en sangre se utiliza como marcador de la cantidad de folato y vitamina B12 que el cuerpo está utilizando [1]. Los suplementos de ácido fólico reducen de manera fiable la homocisteína en sangre (en un ensayo de búsqueda de dosis en 2,163 adultos, la reducción aumentó hasta aproximadamente 1.2 mg al día y luego se estabilizó), y este hallazgo de biomarcador fue la razón de grandes ensayos que probaron si la reducción de la homocisteína previene ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares [7][8]. En el embrión en desarrollo, el folato es necesario para la rápida división celular y la metilación reguladora de genes que dan forma al tubo neural, el mecanismo propuesto detrás de la prevención de defectos del tubo neural [1][2].

Qué dice la investigación

Defectos del tubo neural (defectos de nacimiento): este es el beneficio mejor respaldado. Una revisión Cochrane de cinco ensayos aleatorizados en 7,391 mujeres encontró que el ácido fólico alrededor de la concepción (400 microgramos al día o más, solo o con otras vitaminas) previno los defectos del tubo neural, con un riesgo relativo de 0.31 (IC del 95%: 0.17 a 0.58; 6,708 nacimientos; evidencia de alta calidad); entre las mujeres que ya habían tenido un embarazo afectado, la reducción fue similar (RR 0.34, IC del 95%: 0.18 a 0.64) [9]. Una revisión paraguas de 2025 de diez revisiones sistemáticas (296,816 participantes) encontró un riesgo combinado un 57% menor (RR 0.43, IC del 95%: 0.29 a 0.58; alta heterogeneidad), con una estimación coincidente cuando solo se combinaron ensayos aleatorizados (RR 0.43, IC del 95%: 0.32 a 0.54) [10]. Evidencia observacional más reciente apunta en la misma dirección: una revisión de EE. UU. encontró que el ácido fólico iniciado antes del embarazo se vinculó con un riesgo ajustado un 46% menor de un embarazo afectado (RR ajustado 0.54, IC del 95%: 0.31 a 0.91) [11]. Los datos a nivel de país concuerdan: la prevalencia de espina bífida es de 33.9 por 100,000 nacidos vivos donde la fortificación es obligatoria versus 48.4 por 100,000 donde es voluntaria [12].

Ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares: el ácido fólico (generalmente con vitaminas B6 y B12) redujo la homocisteína en los grandes ensayos (en un 27% en NORVIT y en 2.4 micromoles por litro en promedio en HOPE-2), pero los ataques cardíacos no disminuyeron [13][14]. Una revisión Cochrane de 15 ensayos aleatorizados (71,422 personas) no encontró efecto del tratamiento reductor de homocisteína en los ataques cardíacos (RR 1.02, IC del 95%: 0.95 a 1.10; 12 ensayos, 46,699 personas; evidencia de alta calidad) o en la muerte por cualquier causa (RR 1.01, IC del 95%: 0.96 a 1.06) [8]. Los tres ensayos más grandes concuerdan: el riesgo de ataque cardíaco no cambió en NORVIT (RR 1.08, IC del 95%: 0.93 a 1.25 para su punto final combinado), HOPE-2 (RR 0.98, IC del 95%: 0.85 a 1.14) y el CSPPT de 20,702 personas (razón de riesgo 1.04, IC del 95%: 0.60 a 1.82) [13][14][15]. Los accidentes cerebrovasculares se comportaron de manera diferente: Cochrane encontró aproximadamente un 10% menos (RR 0.90, IC del 95%: 0.82 a 0.99; 10 ensayos, 44,224 personas; evidencia de alta calidad), y metaanálisis de 30 y 22 ensayos encontraron la misma reducción del 10-11% [8][16][17]. Pero el beneficio se concentró donde las ingestas de folato son bajas: en el análisis de 22 ensayos, el accidente cerebrovascular disminuyó en los ensayos asiáticos (RR 0.78, IC del 95%: 0.67 a 0.90) y no disminuyó en los ensayos de las Américas (RR 1.05, IC del 95%: 0.90 a 1.23); los ensayos que utilizaron 0.8 mg al día o menos mostraron el mayor beneficio (RR 0.78, IC del 95%: 0.69 a 0.88) [17]. CSPPT, el ensayo más grande, administró a adultos chinos con hipertensión enalapril más 0.8 mg de ácido fólico o enalapril solo durante una mediana de 4.5 años: los primeros accidentes cerebrovasculares disminuyeron del 3.4% al 2.7% (razón de riesgo 0.79, IC del 95%: 0.68 a 0.93), mientras que los ataques cardíacos y las muertes no cambiaron [15].

Cáncer: los ensayos aleatorizados no muestran un aumento general claro, pero hay señales y desacuerdos. Un metaanálisis de 13 ensayos (49,406 personas) no encontró un efecto significativo del ácido fólico en la incidencia total de cáncer (RR 1.05, IC del 95%: 0.99 a 1.11), cáncer colorrectal (RR 1.01), cáncer de próstata (RR 1.17, IC del 95%: 0.84 a 1.62) o muertes por cáncer (RR 1.02) [18]. Un análisis combinado anterior que ponderó los ensayos por la duración de la toma de suplementos encontró un 21% más de cánceres en los grupos suplementados (RR 1.21, IC del 95%: 1.05 a 1.39) [19]. Una revisión paraguas de 2026 de 67 síntesis concluyó que la mayoría de la evidencia es débil: los suplementos de ácido fólico no mostraron un efecto claro en la incidencia total de cáncer (RR 1.0, IC del 95%: 0.98 a 1.21), las pocas asociaciones positivas fueron todas para el cáncer de próstata, y los datos observacionales vincularon una mayor ingesta de suplementos de ácido fólico con un menor riesgo de cáncer colorrectal (RR 0.88, IC del 95%: 0.81 a 0.95) [20]. Dos posibles perjuicios provienen de ensayos específicos. En 1,021 personas con adenomas colorrectales previos, 1 mg al día de ácido fólico no redujo los nuevos adenomas (RR 1.13, IC del 95%: 0.93 a 1.37 en el segundo intervalo de seguimiento) y hubo más lesiones avanzadas (RR 1.67, IC del 95%: 1.00 a 2.80) y más personas con tres o más adenomas [21]; con un tratamiento más prolongado, los pólipos serrados sésiles fueron más comunes (RR 1.94, IC del 95%: 1.02 a 3.68) [22]. En el mismo ensayo, el cáncer de próstata se diagnosticó en el 9.7% de los hombres con ácido fólico versus el 3.3% con placebo durante 10 años (razón de riesgo 2.63, IC del 95%: 1.23 a 5.65) [23]. En contra de esto, un ensayo en personas con adenomas previos no encontró un aumento general (RR 0.82, IC del 95%: 0.59 a 1.13) y una recurrencia un 39% menor en aquellos que comenzaron con folato bajo (RR 0.61, IC del 95%: 0.42 a 0.90) [24], y un ensayo chino encontró que 1 mg al día redujo a la mitad los primeros adenomas en personas que no tenían ninguno antes (14.9% versus 30.7%, RR 0.49, IC del 95%: 0.37 a 0.63) [25].

Depresión: el folato se ha probado principalmente como un complemento de los antidepresivos, con resultados mixtos. Un metaanálisis de 2022 sobre el aumento de L-metilfolato encontró una mejor respuesta que el antidepresivo solo (RR 1.25, IC del 95%: 1.08 a 1.46; tres estudios, 483 pacientes) y una pequeña reducción de los síntomas (diferencia de medias estandarizada -0.38, IC del 95%: -0.59 a -0.17; cuatro estudios, 507 pacientes) [26]. Otro metaanálisis de seis ensayos encontró que el metilfolato o ácido fólico adyuvante redujo las puntuaciones de depresión de Hamilton (diferencia de medias -2.16, IC del 95%: -3.62 a -0.69) y mejoró la respuesta (RR 1.36, IC del 95%: 1.16 a 1.59), con una remisión significativamente limítrofe (RR 1.39, IC del 95%: 1.00 a 1.92) [27]. Sin embargo, una revisión más amplia de 11 ensayos aleatorizados no encontró un beneficio a corto plazo en los síntomas (DME -0.12, IC del 95%: -0.45 a 0.22); sí encontró posibles beneficios a largo plazo: menor recaída (razón de probabilidades 0.33, IC del 95%: 0.12 a 0.94 en un estudio) y menos casos nuevos en personas en riesgo (RR 0.65, IC del 95%: 0.43 a 0.98) [28]. Una revisión elaborada para uso en guías encontró beneficio solo cuando los ensayos se restringieron a ácido fólico de menos de 5 mg al día o 15 mg de metilfolato una vez al día añadido a un ISRS, y calificó toda la evidencia como de baja o muy baja calidad [29]. Varios autores del metaanálisis de metilfolato estaban vinculados a empresas relacionadas con las pruebas genéticas de MTHFR [26].

Dosis utilizadas en los estudios

Defectos del tubo neural: los ensayos utilizaron 400 microgramos al día o más, y el efecto preventivo no difirió claramente en ese rango de dosis; la guía de EE. UU. para mujeres que podrían quedar embarazadas es de 0.4 a 0.8 mg al día [9][6]. Reducción de homocisteína: en un ensayo de búsqueda de dosis en 2,163 adultos hipertensos, 8 semanas de ácido fólico redujeron la homocisteína hasta aproximadamente 1.2 mg al día, con poco beneficio adicional entre 1.2 y 1.6 mg; los portadores del genotipo MTHFR TT respondieron más [7]. Ensayos cardíacos y de accidentes cerebrovasculares: CSPPT utilizó 0.8 mg al día con enalapril durante una mediana de 4.5 años; HOPE-2 utilizó 2.5 mg al día con 1 mg de vitamina B12 y 50 mg de vitamina B6 durante aproximadamente 5 años; NORVIT utilizó 0.8 mg de ácido fólico más 0.4 mg de vitamina B12, con o sin 40 mg de vitamina B6, durante una mediana de 40 meses [15][14][13]. Ensayos de cáncer: 1 mg al día durante 3 años o más [21][25]. Ensayos de depresión: generalmente 15 mg de metilfolato o ácido fólico por debajo de 5 mg al día añadido a un antidepresivo [29]. Estudios de seguridad: se ha medido ácido fólico no metabolizado después de 400 microgramos al día durante aproximadamente 3 semanas y después de 5 mg al día durante 90 días [30][31].

Seguridad e interacciones

Efectos secundarios: el ácido fólico fue generalmente bien tolerado en los grandes ensayos. En CSPPT (20,702 personas), los eventos adversos no difirieron entre los grupos de ácido fólico y sin ácido fólico [15]. Combinados en ocho ensayos de vitaminas B (35,788 personas), los eventos adversos graves fueron ligeramente más comunes con el tratamiento que con el control (RR 1.07, IC del 95%: 1.00 a 1.14), con evidencia de alta calidad [8]. Dos ensayos anteriores de vitaminas B informaron posibles señales de daño: una tendencia a más eventos con vitaminas B combinadas después de un ataque cardíaco (RR 1.22, IC del 95%: 1.00 a 1.50) y más ingresos por angina inestable en HOPE-2 (RR 1.24, IC del 95%: 1.04 a 1.49) [13][14]. En los ensayos de adición para la depresión, no se informaron efectos secundarios importantes aparte de molestias digestivas menores [32].

Límite superior: el nivel superior aceptado para el ácido fólico sintético es de 1 mg (1,000 microgramos) al día; una revisión de 2020 de la literatura sobre el enmascaramiento apoya mantener ese límite, y una revisión de 2026 de las formas de folato aconseja la monitorización para personas que toman más de 1,000 microgramos al día [33][2].

Deficiencia de vitamina B12: el ácido fólico en dosis altas puede corregir la anemia por deficiencia de vitamina B12 mientras el daño nervioso no se trata, retrasando el diagnóstico. Una revisión de 2024 sobre esta cuestión de "enmascaramiento" dice que la evidencia es correlacional y el mecanismo propuesto no ha sido probado, pero aconseja vigilancia en adultos mayores y cualquier persona con baja ingesta de B12 o mala absorción [34]. Una revisión de 2020 argumenta que la preocupación es exagerada y que el límite de 1 mg al día es seguro [33]. Para las personas en riesgo de deficiencia de B12, se aconseja evaluar el estado de B12 antes de usar ácido fólico en dosis altas [34].

Ácido fólico no metabolizado: con ingestas más altas, parte del ácido fólico circula sin metabolizar; 5 mg al día durante 90 días lo aumentaron drásticamente en un estudio de 30 adultos sanos (detectable en el 96.6% después de 45 días), y 400 microgramos al día durante aproximadamente tres semanas produjeron niveles detectables en la mayoría de los participantes mayores [31][30]. Lo que esto significa para la salud no está establecido; revisiones recientes piden investigación y límites superiores acordados para el folato en sangre [20][35].

Medicamentos: el ácido fólico interactúa con el metotrexato, un medicamento que bloquea el metabolismo del folato. En seis ensayos con personas con artritis reumatoide que tomaban metotrexato en dosis bajas, la adición de ácido fólico o folínico redujo los efectos secundarios estomacales e intestinales en un 26% (RR 0.74, IC del 95%: 0.59 a 0.92), redujo los aumentos anormales de enzimas hepáticas en un 77% (RR 0.23, IC del 95%: 0.15 a 0.34) y significó que más personas continuaron el tratamiento (RR 0.39, IC del 95%: 0.28 a 0.53), sin reducir la eficacia del medicamento [36]. Las personas que toman metotrexato deben consultar a su médico antes de añadir ácido fólico [36].

Embarazo y lactancia: para las mujeres que planean un embarazo o que podrían quedar embarazadas, se recomienda de 0.4 a 0.8 mg de ácido fólico al día, porque el beneficio es sustancial y los daños a dosis habituales son pequeños [6]. Una revisión de EE. UU. de aproximadamente 1.24 millones de personas no encontró daños estadísticamente significativos por la suplementación con ácido fólico durante el embarazo para el autismo, el embarazo gemelar o el cáncer materno [11]. Una revisión de 2026 de estudios observacionales vincula la ingesta muy alta de ácido fólico o los niveles altos de folato en sangre durante el embarazo con diabetes gestacional, bebés más grandes y preocupaciones sobre el neurodesarrollo, pero señala que el "exceso" no está claramente definido y pide límites superiores seguros [35]. El ácido fólico es la única forma de folato que ha sido probada y ha demostrado prevenir los defectos del tubo neural en grandes ensayos [2].

Problemas renales: en personas con función renal deteriorada, el tratamiento con vitaminas B, incluida la cianocobalamina en dosis altas, no previno los accidentes cerebrovasculares (RR 1.04, IC del 95%: 0.84 a 1.27) en un análisis combinado de dos grandes ensayos, y los autores señalan que la cianocobalamina puede acelerar el deterioro renal; el beneficio solo se observó en personas con función renal normal (RR 0.78, IC del 95%: 0.67 a 0.90) [37].

Salvedades y preguntas abiertas

La evidencia del embarazo se basa en ensayos antiguos: la revisión Cochrane encontró un riesgo de sesgo variable, con solo uno de cada cinco ensayos con bajo riesgo, aunque aún calificó la evidencia como de alta calidad; el apoyo más reciente es observacional [9][11]. En la revisión de EE. UU., el menor riesgo de defectos del tubo neural se observó en solo uno de los dos períodos de estudio, por lo que no es una historia clara [11]. El beneficio del accidente cerebrovascular es la mayor pregunta abierta: se concentró en regiones con bajo folato y estuvo ausente en poblaciones como las Américas, donde las dietas ya contienen más folato, por lo que no se ha resuelto si el ácido fólico adicional ayuda a las personas que ya obtienen suficiente [17][8]. Dos grandes ensayos de reclutamiento en China, que se enumeran en esta página, están probando el ácido fólico junto con medicamentos para la presión arterial. El cáncer sigue sin resolverse: los análisis combinados no concuerdan, y las señales (cáncer de próstata, adenomas avanzados y pólipos serrados sésiles en la vigilancia del colon) provienen de ensayos individuales o subgrupos, mientras que la incidencia general de cáncer no aumentó; la revisión paraguas de 2026 califica la mayoría de la evidencia como débil y pide monitoreo [18][19][21][23][20]. La evidencia de la depresión es pequeña e imperfecta: los ensayos son diminutos, la revisión de metilfolato tuvo conflictos de intereses y la calidad de la evidencia es baja, por lo que el folato adicional no está establecido para tratar la depresión [26][29][28]. La cuestión del enmascaramiento de la vitamina B12 todavía se debate, y la importancia para la salud del ácido fólico no metabolizado es desconocida [34][33][2].