Vitamina A

O que é

A vitamina A é um grupo de compostos lipossolúveis de que o organismo necessita para a visão normal e a função imunológica, e o fígado armazena a maior parte das reservas corporais [1]. A vitamina A pré-formada (retinol e seus ésteres) provém quase inteiramente de alimentos de origem animal, como o fígado, e é bem absorvida (cerca de 74%); alimentos vegetais fornecem carotenoides pró-vitamina A, como o betacaroteno, que o corpo converte em retinol e absorve de forma menos eficiente (cerca de 16%) [2][3]. Em adultos, o retinol sérico normalmente varia de cerca de 0,3 a 1,2 mg/L [1]. Análises de saúde pública apontam ingestões de retinol superiores a 3.000 µg por dia em mulheres e superiores a 600 µg por dia em crianças pequenas como excedentes ao nível máximo de ingestão tolerável [4]. A deficiência de vitamina A ainda é comum em países de baixa e média renda, afetando cerca de 190 milhões de crianças menores de cinco anos [5]. Em países de alta renda, a deficiência e sua condição ocular, a xeroftalmia, manifestam-se principalmente em crianças com dietas restritivas ou com condições como autismo [6].

Como pode funcionar

Mecanismos propostos: compostos de vitamina A são necessários para a visão normal e defesa imunológica, e a deficiência está associada a danos oculares e maior mortalidade infantil [1][5]. Em crianças com deficiência, suplementos reduzem a cegueira noturna e as mortes por diarreia, o que é consistente com a restauração dessas funções [5]. Para os ossos, os pesquisadores observam que altas ingestões de vitamina A afetam a remodelagem óssea em estudos em animais e se propuseram a testar se a ingestão a longo prazo eleva o risco de fraturas em humanos [7].

O que diz a pesquisa

Olhos. Em países de baixa e média renda, fornecer vitamina A para crianças reduziu a cegueira noturna em cerca de dois terços: em uma revisão Cochrane de dois ensaios clínicos com 22.972 crianças, a razão de risco foi de 0,32 (IC 95% 0,21 a 0,50) [5]. A mesma revisão encontrou menos manchas de Bitot (RR 0,42; 0,33 a 0,53 em cinco ensaios) e menos deficiência de vitamina A (RR 0,71; 0,65 a 0,78) [5]. Uma metanálise anterior do BMJ de 43 ensaios clínicos encontrou o mesmo padrão para cegueira noturna (razão de taxas 0,32; 0,21 a 0,50) e xeroftalmia (0,31; 0,22 a 0,45) [8]. Na gravidez, uma revisão Cochrane constatou que a vitamina A reduziu a cegueira noturna materna (RR 0,79; 0,64 a 0,98 em dois ensaios) [9], e em um ensaio clínico em Bangladesh com 125.257 gestantes a vitamina A semanal reduziu a cegueira noturna gestacional de 9,2% para 7,1% [10]. Doenças oculares por deficiência ainda ocorrem em países ricos: uma revisão de 2026 de 61 casos pediátricos observou que a maioria estava ligada a padrões alimentares restritivos [6].

Mortes infantis. A suplementação de vitamina A reduz as mortes infantis em países de baixa renda, embora a magnitude do benefício permaneça contestada. A revisão Cochrane de 2022 agrupou 19 ensaios clínicos com 1.202.382 crianças: a mortalidade por todas as causas foi 12% menor com vitamina A (RR 0,88; IC 95% 0,83 a 0,93; evidência de alta certeza), e as mortes por diarreia também foram 12% menores (RR 0,88; 0,79 a 0,98); não houve efeito claro nas mortes por sarampo ou doenças respiratórias [5]. Uma análise de 2017 de 17 ensaios clínicos (1.180.718 crianças) encontrou uma redução de 22% na mortalidade que não dependeu da frequência, da duração ou da dose total administrada dos suplementos [11]. No entanto, o estudo DEVTA, um ensaio randomizado por conglomerados com cerca de 1 milhão de crianças do norte da Índia, não encontrou efeito significativo na mortalidade (razão 0,96; 0,89 a 1,03), e combiná-lo com oito ensaios clínicos anteriores resultou em uma redução de 11% (5 a 16) [12]. Uma síntese de ensaios de 2022 relatou que ensaios clínicos com alocação bem ocultada resultaram em RR 0,91 (0,85 a 0,97), mas ensaios clínicos publicados desde 2000 deram apenas RR 0,96 (0,89 a 1,03), com sugestão de viés de publicação no gráfico de funil [13].

Betacaroteno e câncer de pulmão em fumantes. O dano mais bem documentado provém de altas doses de betacaroteno em pessoas que fumam ou foram expostas ao amianto. No ensaio ATBC, 29.133 fumantes do sexo masculino tomaram 20 mg de betacaroteno por dia durante 5 a 8 anos: a incidência de câncer de pulmão foi 18% maior (IC 95% 3 a 36%) e a mortalidade total 8% maior (1 a 16%) [14]. O estudo CARET forneceu a 18.314 fumantes, ex-fumantes e trabalhadores expostos ao amianto 30 mg de betacaroteno mais 25.000 UI de retinol por dia; o risco de câncer de pulmão aumentou 28% (RR 1,28; 1,04 a 1,57), as mortes por câncer de pulmão aumentaram 46% e as mortes por qualquer causa 17%, e o ensaio foi interrompido precocemente [15]. Uma metanálise de oito ensaios clínicos (167.141 participantes) constatou que o risco de câncer de pulmão foi 16% maior no geral e 21% maior em fumantes e trabalhadores expostos ao amianto [16]; uma análise de 2023 de oito ensaios encontrou o mesmo padrão (RR 1,19; 1,08 a 1,32) [17]. A revisão Cochrane de 2020 classificou o achado em fumantes e expostos ao amianto como de alta certeza: incidência de câncer de pulmão RR 1,10 (1,01 a 1,20), mortalidade por câncer de pulmão RR 1,18 (1,01 a 1,38) e mortalidade por todas as causas RR 1,09 (1,05 a 1,13) [18]. O betacaroteno de 20 a 30 mg por dia também foi associado ao câncer de estômago em fumantes e trabalhadores expostos ao amianto (RR 1,54; 1,08 a 2,19) [19]. Em 31 ensaios clínicos, o betacaroteno não alterou a mortalidade geral, mas as mortes por câncer de pulmão foram 14% maiores (RR 1,14; 1,02 a 1,27) [20].

Nenhum benefício contra o câncer em adultos bem nutridos. Uma metanálise de 2023 de oito ensaios clínicos randomizados constatou que a incidência geral de câncer permaneceu essencialmente inalterada (RR 1,02; IC 95% 0,99 a 1,05), sendo o dano de câncer de pulmão em fumantes a exceção (RR 1,19; 1,08 a 1,32) [17]. Uma metanálise anterior de nove ensaios clínicos chegou à mesma conclusão (todos os cânceres RR 1,01; 0,98 a 1,04) [19], assim como o Women's Health Study, no qual 39.876 mulheres tomaram 50 mg de betacaroteno em dias alternados sem alteração no câncer (RR 1,03; 0,89 a 1,18) [21]. A revisão da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF) de 84 estudos concluiu que suplementos de vitaminas e minerais oferecem pouco ou nenhum benefício na prevenção de câncer ou doenças cardíacas e apontou sinais de dano, incluindo fratura de quadril com vitamina A e maior risco de câncer de pulmão e morte cardiovascular com betacaroteno [22]. Uma revisão relatou um risco 16% maior limítrofe de câncer com suplementos de vitamina A (RR 1,16; IC 95% 1,00 a 1,35) [23].

Nenhum benefício para doenças cardíacas. O Women's Health Study não encontrou diferenças em infartos (42 vs 50), AVCs (61 vs 43), mortes cardiovasculares (14 vs 12) ou no desfecho combinado ao longo de uma mediana de 4,1 anos [21]. As mortes cardiovasculares no CARET foram 26% maiores com betacaroteno mais retinol (RR 1,26; 0,99 a 1,61) [15], e a análise agrupada da USPSTF constatou mortalidade cardiovascular 10% maior com betacaroteno (com ou sem vitamina A; RC 1,10; 1,02 a 1,19) [22]. A revisão Cochrane de 2012 de ensaios com antioxidantes constatou que o betacaroteno aumentou as mortes (RR 1,05; 1,01 a 1,09 em ensaios de baixo viés), enquanto o resultado agrupado de vitamina A (RR 1,07; 0,97 a 1,18) não foi estatisticamente significativo; doses mais altas de vitamina A foram associadas a maior mortalidade [24].

Ossos. Altas ingestões prolongadas de vitamina A pré-formada estão associadas a fraturas de quadril. Uma metanálise de 2014 de oito estudos de ingestão (283.930 participantes) e quatro estudos de níveis sanguíneos (8.725 participantes) constatou que o risco de fratura de quadril foi 29% maior com alta ingestão de vitamina A (RR ajustado 1,29; 1,07 a 1,57) e 40% maior com alta ingestão de retinol (1,40; 1,03 a 1,91); a ingestão de betacaroteno não foi associada a fraturas [25]. No Nurses' Health Study, 72.337 mulheres na pós-menopausa foram acompanhadas por 18 anos: a maior ingestão total de vitamina A (pelo menos 3.000 µg por dia) acarretou um risco 48% maior de fratura de quadril do que a menor (RR 1,48; 1,05 a 2,07), e a alta ingestão de retinol (pelo menos 2.000 vs menos de 500 µg por dia) foi associada a um risco 89% maior (RR 1,89; 1,33 a 2,68) [7]. Em homens suecos acompanhados por 30 anos, os níveis mais altos de retinol sérico foram associados a mais fraturas (qualquer fratura RR 1,64; 1,12 a 2,41; fratura de quadril RR 2,47; 1,15 a 5,28) [26]. A metanálise também constatou um padrão em forma de U nos níveis sanguíneos, com retinol sérico baixo e alto acarretando maior risco de fratura de quadril [25].

Toxicidade em altas doses. Uma revisão sistemática de 2026 de 31 relatos de hipervitaminose A baseados em casos constatou que os casos crônicos envolviam com maior frequência problemas hepáticos e biliares (22,6%), sintomas musculoesqueléticos (19,4%) e cálcio sanguíneo elevado (29,0%); superdoses agudas causaram cefaleia, diplopia e aumento da pressão intracraniana, e o tratamento variou até o transplante de fígado [27]. Uma metanálise de 259 casos publicados encontrou hipervitaminose A crônica após cerca de 2 mg de retinol por kg por dia em forma oleosa durante meses, enquanto formas miscíveis em água, emulsionadas ou sólidas foram cerca de 10 vezes mais tóxicas, causando a mesma condição com cerca de 0,2 mg/kg ao dia em semanas [28]. Uma revisão separada descreve lesão hepática progredindo de esteatose para fibrose e cirrose [1]. Na gravidez, mais de 10.000 UI por dia de vitamina A pré-formada suplementar no primeiro trimestre foi associado a malformações da crista neural craniana (razão de prevalência 4,8; IC 95% 2,2 a 10,5 versus 5.000 UI ou menos), com um limiar aparente próximo a 10.000 UI por dia e cerca de 1 em 57 bebês expostos com estimativa de ter uma malformação atribuível [29]. Uma revisão anterior observa que osteoporose e fratura de quadril foram associadas a ingestões de vitamina A pré-formada apenas duas vezes maiores que a recomendação diária [3].

Doses usadas nos estudos

Os ensaios clínicos de mortalidade infantil utilizaram esquemas no padrão da OMS, tipicamente 200.000 UI de acetato de retinila em óleo a cada seis meses, como no DEVTA [12]; em 17 ensaios clínicos, a dosagem variou de a cada 3 meses até a cada 2 anos ao longo de 4 a 60 meses, e o benefício na mortalidade não variou com a frequência ou a dose total [11]. A maioria dos ensaios na revisão Cochrane durou cerca de um ano [5]. O ensaio de gestação em Bangladesh administrou 7.000 µg de equivalentes de retinol (palmitato de retinila) ou 42 mg de betacaroteno semanalmente desde o primeiro trimestre até 12 semanas após o parto [10]. Ensaios de prevenção de câncer utilizaram 20 mg de betacaroteno por dia (ATBC) [14], 30 mg de betacaroteno mais 25.000 UI de retinol por dia (CARET) [15] ou 50 mg de betacaroteno em dias alternados (Women's Health Study) [21]. Para os estudos de dano: malformações congênitas surgiram acima de cerca de 10.000 UI por dia de vitamina A pré-formada suplementar [29]; associações com fraturas no Nurses' Health Study foram observadas nos grupos de maior ingestão (pelo menos 3.000 µg por dia no total, pelo menos 2.000 µg por dia de retinol) [7]; hipervitaminose A crônica decorreu de aproximadamente 2 mg por kg por dia de retinol oleoso por meses [28].

Segurança e interações

Efeitos colaterais comuns. Em crianças, suplementos de vitamina A em altas doses aumentaram os vômitos nas primeiras 48 horas (RR 1,97; IC 95% 1,44 a 2,69 em quatro ensaios) [5], e suplementos de vitamina A causam amarelamento da pele e sintomas gastrointestinais menores [18]. A hipervitaminose A aguda causa cefaleia, visão dupla e aumento da pressão intracraniana, enquanto a alta ingestão crônica causa com maior frequência problemas hepáticos e biliares, dores ósseas e musculares e cálcio sérico elevado [27].

Limites superiores e doses tóxicas. Análises de saúde pública tratam ingestões de retinol acima de 3.000 µg por dia em mulheres e acima de 600 µg por dia em crianças pequenas como excedentes ao nível máximo tolerável de ingestão [4]. Hipervitaminose A crônica foi relatada em doses diárias em torno de 2 mg de retinol por kg de peso corporal em forma oleosa por meses, sendo formas miscíveis em água, emulsionadas ou sólidas cerca de 10 vezes mais tóxicas [28], e osteoporose e fratura de quadril foram associadas a ingestões pré-formadas apenas duas vezes maiores que a recomendação diária [3].

Interações. O álcool aumenta a toxicidade hepática do retinol, e a vitamina A, o álcool e alguns fármacos compartilham vias enzimáticas hepáticas, portanto uma revisão recomenda cautela com ingestões elevadas em populações consumidoras de álcool [30]. Pessoas que utilizam medicamentos retinoides sintéticos, que são quimicamente semelhantes à vitamina A e são teratogênicos por si mesmos, devem consultar um médico antes de adicionar suplementos de vitamina A [29]. Nenhum ensaio clínico de outras interações medicamentosas específicas com suplementos de vitamina A foi encontrado nos registros revisados.

Gravidez e amamentação. Mais de 10.000 UI por dia de vitamina A pré-formada suplementar no início da gravidez foi associado a defeitos congênitos, com um limiar aparente próximo a essa dose, de modo que mulheres grávidas ou que possam engravidar devem falar com um médico antes de tomar suplementos de vitamina A pré-formada [29]. A vitamina A ainda é necessária na gravidez: a deficiência é comum em algumas regiões e a suplementação reduziu a cegueira noturna materna em ensaios clínicos, sem efeito claro na mortalidade materna ou neonatal [9]. Para a amamentação, uma revisão de 2006 observa que regimes de dosagem para grandes doses de vitamina A em lactantes não foram sistematicamente avaliados [3].

Condições relevantes. Indivíduos com doença hepática ou consumo pesado de álcool, e idosos cujos ossos já podem estar frágeis, são os grupos apontados pelas evidências de dano; eles devem obter orientação médica antes de suplementar vitamina A em altas doses [1][30][25].

Ressalvas e perguntas em aberto

As evidências sobre mortalidade infantil são a parte mais contestada desta página: o ensaio DEVTA com 1 milhão de crianças não encontrou efeito significativo, ensaios mais recentes com alocação bem ocultada fornecem estimativas menores e sugeriu-se viés de publicação, razão pela qual essa alegação é classificada como B em vez de A [12][13]. A evidência de benefício ocular é classificada como de certeza moderada na revisão Cochrane, e os benefícios são demonstrados para populações deficientes; eles não estabelecem benefício para indivíduos bem nutridos tomando suplementos [5]. As evidências de prevenção de câncer e doenças cardíacas provêm principalmente de ensaios com betacaroteno, e menos ensaios clínicos grandes testaram o retinol sozinho em adultos bem nutridos [16][22]. As evidências de fraturas são observacionais, de modo que não podem comprovar causa e efeito, e a associação com o nível sanguíneo tem formato de U, com baixo retinol também ligado a fraturas [25]. O achado de malformações congênitas vem de uma única grande coorte e não de um ensaio clínico randomizado [29]. Um ensaio clínico em fase de recrutamento em Burkina Faso está testando um método simplificado para medir o status de vitamina A em populações de risco.