Folato (ácido fólico)

O que é

O folato é a vitamina B9, um nutriente de que o corpo precisa para produzir DNA e RNA, processar aminoácidos e fixar grupos metil que ajudam a controlar a atividade dos genes [1][2]. "Folato" refere-se às formas encontradas naturalmente nos alimentos, enquanto o ácido fólico é a forma sintética usada na maioria dos suplementos e adicionada a alimentos enriquecidos; a fortificação de produtos de cereais com ácido fólico é obrigatória nos Estados Unidos desde 1 de janeiro de 1998 para reduzir defeitos do tubo neural [3][1]. Os suplementos também estão disponíveis como 5-metiltetraidrofolato (metilfolato) e ácido folínico; o ácido fólico é a forma comprovada para prevenir defeitos do tubo neural nos grandes ensaios clínicos randomizados [2]. O folato adicionado é considerado mais potente que o folato dos alimentos: as agências reguladoras tratam o ácido fólico e o metilfolato como 1.7 vezes o folato alimentar natural para ingestões abaixo de 400 microgramas por dia, e o metilfolato como 2 vezes em ingestões maiores [4]. A deficiência de folato, frequentemente junto com a deficiência de vitamina B12, causa anemia megaloblástica — glóbulos vermelhos grandes e malformados — e é tratada com a reposição da vitamina [5]. Nos Estados Unidos, mulheres que planejam engravidar ou que podem engravidar são orientadas a tomar de 0.4 a 0.8 mg (400 a 800 microgramas) de ácido fólico por dia [6].

Como pode funcionar

O folato fornece unidades de um carbono para a construção do DNA e para a conversão de homocisteína em metionina, portanto a homocisteína no sangue é usada como um marcador de quanto folato e vitamina B12 o corpo está utilizando [1]. Suplementos de ácido fólico reduzem de maneira confiável a homocisteína sanguínea — em um ensaio de determinação de dose com 2,163 adultos, a redução aumentou até cerca de 1.2 mg por dia e depois se estabilizou — e essa constatação sobre o biomarcador foi a justificativa para grandes ensaios clínicos que testaram se a redução da homocisteína previne infartos e AVCs [7][8]. No embrião em desenvolvimento, o folato é necessário para a rápida divisão celular e a metilação reguladora de genes que moldam o tubo neural, mecanismo proposto por trás da prevenção de defeitos do tubo neural [1][2].

O que diz a pesquisa

Defeitos do tubo neural (defeitos congênitos): este é o benefício mais bem comprovado. Uma revisão Cochrane de cinco ensaios clínicos randomizados em 7,391 mulheres constatou que o ácido fólico no período periconcepcional (400 microgramas por dia ou mais, isolado ou com outras vitaminas) preveniu defeitos do tubo neural, com um risco relativo de 0.31 (IC 95% 0.17 a 0.58; 6,708 nascimentos; evidência de alta qualidade); entre mulheres que já haviam tido uma gravidez afetada, a redução foi semelhante (RR 0.34, IC 95% 0.18 a 0.64) [9]. Uma revisão guarda-chuva de 2025 de dez revisões sistemáticas (296,816 participantes) encontrou um risco combinado 57% menor (RR 0.43, IC 95% 0.29 a 0.58; alta heterogeneidade), com uma estimativa correspondente quando apenas ensaios clínicos randomizados foram combinados (RR 0.43, IC 95% 0.32 a 0.54) [10]. Evidências observacionais mais recentes apontam no mesmo sentido: uma revisão dos EUA constatou que o ácido fólico iniciado antes da gravidez foi associado a um risco ajustado 46% menor de uma gravidez afetada (RR ajustado 0.54, IC 95% 0.31 a 0.91) [11]. Dados em nível nacional concordam: a prevalência de espinha bífida é de 33.9 por 100,000 nascidos vivos onde a fortificação é obrigatória versus 48.4 por 100,000 onde é voluntária [12].

Infartos e AVCs: o ácido fólico (geralmente com vitaminas B6 e B12) reduziu a homocisteína nos grandes ensaios clínicos — em 27% no NORVIT e em 2.4 micromol por litro em média no HOPE-2 —, mas os infartos não diminuíram [13][14]. Uma revisão Cochrane de 15 ensaios clínicos randomizados (71,422 pessoas) não encontrou efeito do tratamento para redução de homocisteína sobre infartos (RR 1.02, IC 95% 0.95 a 1.10; 12 ensaios, 46,699 pessoas; evidência de alta qualidade) ou sobre morte por qualquer causa (RR 1.01, IC 95% 0.96 a 1.06) [8]. Os três maiores ensaios clínicos concordam: o risco de infarto não mudou no NORVIT (RR 1.08, IC 95% 0.93 a 1.25 para seu desfecho combinado), no HOPE-2 (RR 0.98, IC 95% 0.85 a 1.14) e no CSPPT com 20,702 pessoas (razão de risco 1.04, IC 95% 0.60 a 1.82) [13][14][15]. Os AVCs comportaram-se de forma diferente: a Cochrane encontrou cerca de 10% a menos (RR 0.90, IC 95% 0.82 a 0.99; 10 ensaios, 44,224 pessoas; evidência de alta qualidade), e metanálises de 30 e 22 ensaios encontraram a mesma redução de 10-11% [8][16][17]. Mas o benefício se concentrou onde a ingestão de folato é baixa: na análise de 22 ensaios, o AVC caiu nos ensaios asiáticos (RR 0.78, IC 95% 0.67 a 0.90) e não caiu nos ensaios das Américas (RR 1.05, IC 95% 0.90 a 1.23); ensaios que usaram 0.8 mg por dia ou menos mostraram o maior benefício (RR 0.78, IC 95% 0.69 a 0.88) [17]. O CSPPT, o maior ensaio clínico, administrou a adultos chineses com hipertensão enalapril mais 0.8 mg de ácido fólico ou enalapril isolado por uma mediana de 4.5 anos: os primeiros AVCs caíram de 3.4% para 2.7% (razão de risco 0.79, IC 95% 0.68 a 0.93), enquanto infartos e mortes não mudaram [15].

Câncer: ensaios clínicos randomizados não mostram um aumento geral claro, mas há sinais e divergências. Uma metanálise de 13 ensaios (49,406 pessoas) não encontrou efeito significativo do ácido fólico na incidência total de câncer (RR 1.05, IC 95% 0.99 a 1.11), câncer colorretal (RR 1.01), câncer de próstata (RR 1.17, IC 95% 0.84 a 1.62) ou mortes por câncer (RR 1.02) [18]. Uma análise combinada anterior que ponderou os ensaios pelo tempo de uso dos suplementos encontrou 21% mais cânceres nos grupos suplementados (RR 1.21, IC 95% 1.05 a 1.39) [19]. Uma revisão guarda-chuva de 2026 de 67 sínteses concluiu que a maioria das evidências é fraca: suplementos de ácido fólico não mostraram efeito claro sobre a incidência total de câncer (RR 1.0, IC 95% 0.98 a 1.21), as poucas associações positivas foram todas para câncer de próstata, e dados observacionais associaram maior ingestão de suplemento de ácido fólico a um menor risco de câncer colorretal (RR 0.88, IC 95% 0.81 a 0.95) [20]. Dois possíveis danos decorrem de ensaios específicos. Em 1,021 pessoas com adenomas colorretais prévios, 1 mg por dia de ácido fólico não reduziu novos adenomas (RR 1.13, IC 95% 0.93 a 1.37 no segundo intervalo de acompanhamento) e houve mais lesões avançadas (RR 1.67, IC 95% 1.00 a 2.80) e mais pessoas com três ou mais adenomas [21]; com tratamento mais prolongado, pólipos serrilhados sésseis foram mais comuns (RR 1.94, IC 95% 1.02 a 3.68) [22]. No mesmo ensaio, o câncer de próstata foi diagnosticado em 9.7% dos homens com ácido fólico versus 3.3% no placebo ao longo de 10 anos (razão de risco 2.63, IC 95% 1.23 a 5.65) [23]. Por outro lado, um ensaio em pessoas com adenomas prévios não encontrou aumento geral (RR 0.82, IC 95% 0.59 a 1.13) e constatou uma recorrência 39% menor naqueles que começaram com folato baixo (RR 0.61, IC 95% 0.42 a 0.90) [24], e um ensaio chinês constatou que 1 mg por dia reduziu pela metade os primeiros adenomas em pessoas que não tinham nenhum antes (14.9% versus 30.7%, RR 0.49, IC 95% 0.37 a 0.63) [25].

Depressão: o folato foi testado principalmente como terapia adjuvante a antidepressivos, com resultados mistos. Uma metanálise de 2022 sobre potencialização com L-metilfolato encontrou melhor resposta do que com antidepressivo isolado (RR 1.25, IC 95% 1.08 a 1.46; três estudos, 483 pacientes) e uma pequena redução nos sintomas (diferença média padronizada -0.38, IC 95% -0.59 a -0.17; quatro estudos, 507 pacientes) [26]. Outra metanálise de seis ensaios constatou que o metilfolato ou ácido fólico adjuvante reduziu os escores de depressão de Hamilton (diferença média -2.16, IC 95% -3.62 a -0.69) e melhorou a resposta (RR 1.36, IC 95% 1.16 a 1.59), com remissão no limiar da significância (RR 1.39, IC 95% 1.00 a 1.92) [27]. Uma revisão maior de 11 ensaios clínicos randomizados, contudo, não encontrou benefício a curto prazo nos sintomas (SMD -0.12, IC 95% -0.45 a 0.22); encontrou possíveis benefícios a mais longo prazo — menor recaída (razão de chances 0.33, IC 95% 0.12 a 0.94 em um estudo) e menos casos novos em pessoas em risco (RR 0.65, IC 95% 0.43 a 0.98) [28]. Uma revisão desenvolvida para diretrizes clínicas encontrou benefício apenas quando os ensaios foram restritos a ácido fólico abaixo de 5 mg por dia ou 15 mg de metilfolato uma vez ao dia adicionados a um ISRS, e classificou todas as evidências como de qualidade baixa ou muito baixa [29]. Vários autores da metanálise sobre metilfolato tinham ligações com empresas ligadas a testes genéticos de MTHFR [26].

Doses usadas nos estudos

Defeitos do tubo neural: os ensaios clínicos usaram 400 microgramas por dia ou mais, e o efeito preventivo não diferiu claramente nessa faixa de dose; a orientação dos EUA para mulheres que podem engravidar é de 0.4 a 0.8 mg por dia [9][6]. Redução de homocisteína: em um ensaio de determinação de dose com 2,163 adultos hipertensos, 8 semanas de ácido fólico reduziram a homocisteína até cerca de 1.2 mg por dia, com pouco benefício adicional entre 1.2 e 1.6 mg; portadores do genótipo MTHFR TT responderam mais [7]. Ensaios clínicos de coração e AVC: o CSPPT usou 0.8 mg por dia com enalapril por uma mediana de 4.5 anos; o HOPE-2 usou 2.5 mg por dia com 1 mg de vitamina B12 e 50 mg de vitamina B6 por cerca de 5 anos; o NORVIT usou 0.8 mg de ácido fólico mais 0.4 mg de vitamina B12, com ou sem 40 mg de vitamina B6, por uma mediana de 40 meses [15][14][13]. Ensaios sobre câncer: 1 mg por dia durante 3 anos ou mais [21][25]. Ensaios sobre depressão: geralmente 15 mg de metilfolato ou ácido fólico abaixo de 5 mg por dia adicionados a um antidepressivo [29]. Estudos de segurança: o ácido fólico não metabolizado foi medido após 400 microgramas por dia durante cerca de 3 semanas e após 5 mg por dia durante 90 dias [30][31].

Segurança e interações

Efeitos colaterais: o ácido fólico foi geralmente bem tolerado nos grandes ensaios clínicos. No CSPPT (20,702 pessoas), os eventos adversos não diferiram entre os grupos com ácido fólico e sem ácido fólico [15]. Em dados combinados de oito ensaios clínicos com vitaminas do complexo B (35,788 pessoas), eventos adversos graves foram ligeiramente mais comuns com o tratamento do que no controle (RR 1.07, IC 95% 1.00 a 1.14), com evidência de alta qualidade [8]. Dois ensaios clínicos mais antigos com vitaminas do complexo B relataram possíveis sinais de dano — uma tendência a mais eventos com vitaminas do complexo B combinadas após um infarto (RR 1.22, IC 95% 1.00 a 1.50) e mais internações por angina instável no HOPE-2 (RR 1.24, IC 95% 1.04 a 1.49) [13][14]. Em ensaios clínicos adjuvantes na depressão, nenhum efeito colateral importante foi relatado além de pequenos desconfortos digestivos [32].

Limite superior: o limite superior aceito para o ácido fólico sintético é de 1 mg (1,000 microgramas) por dia; uma revisão de 2020 sobre a literatura de mascaramento apoia manter esse limite, e uma revisão de 2026 sobre formas de folato recomenda monitoramento para pessoas que tomam mais de 1,000 microgramas por dia [33][2].

Deficiência de vitamina B12: doses altas de ácido fólico podem corrigir a anemia da deficiência de vitamina B12 enquanto o dano neurológico permanece sem tratamento, atrasando o diagnóstico. Uma revisão de 2024 sobre essa questão de "mascaramento" afirma que a evidência é correlacional e o mecanismo proposto não foi testado, mas recomenda vigilância em idosos e em qualquer pessoa com baixa ingestão de B12 ou má absorção [34]. Uma revisão de 2020 argumenta que a preocupação é exagerada e que o limite de 1 mg por dia é seguro [33]. Para pessoas em risco de deficiência de B12, recomenda-se avaliar os níveis de B12 antes de usar doses elevadas de ácido fólico [34].

Ácido fólico não metabolizado: em ingestões mais altas, parte do ácido fólico circula sem ser metabolizada — 5 mg por dia durante 90 dias aumentaram isso acentuadamente em um estudo com 30 adultos saudáveis (detectável em 96.6% após 45 dias), e 400 microgramas por dia durante cerca de três semanas produziram níveis detectáveis na maioria dos participantes idosos [31][30]. O que isso significa para a saúde ainda não está estabelecido; revisões recentes pedem mais pesquisas e limites superiores acordados para o folato no sangue [20][35].

Medicamentos: o ácido fólico interage com o metotrexato, um medicamento que bloqueia o metabolismo do folato. Em seis ensaios com pessoas com artrite reumatoide em uso de metotrexato em baixas doses, a adição de ácido fólico ou folínico reduziu os efeitos colaterais gástricos e intestinais em 26% (RR 0.74, IC 95% 0.59 a 0.92), reduziu aumentos anormais de enzimas hepáticas em 77% (RR 0.23, IC 95% 0.15 a 0.34) e fez com que mais pessoas continuassem o tratamento (RR 0.39, IC 95% 0.28 a 0.53), sem reduzir a eficácia do medicamento [36]. Pessoas que tomam metotrexato devem consultar o médico antes de adicionar ácido fólico [36].

Gravidez e amamentação: para mulheres que planejam engravidar ou que podem engravidar, recomenda-se de 0.4 a 0.8 mg de ácido fólico por dia, pois o benefício é substancial e os danos em doses habituais são pequenos [6]. Uma revisão dos EUA com cerca de 1.24 milhão de pessoas não encontrou danos estatisticamente significativos da suplementação de ácido fólico na gravidez para autismo, gravidez gemelar ou câncer materno [11]. Uma revisão de 2026 de estudos observacionais associa a ingestão muito alta de ácido fólico ou níveis sanguíneos elevados de folato na gravidez a diabetes gestacional, bebês maiores e preocupações no neurodesenvolvimento, mas observa que o "excesso" não está claramente definido e pede limites superiores seguros [35]. O ácido fólico é a única forma de folato que foi testada e comprovada para prevenir defeitos do tubo neural em grandes ensaios clínicos [2].

Problemas renais: em pessoas com função renal prejudicada, o tratamento com vitaminas do complexo B, incluindo doses elevadas de cianocobalamina, não preveniu AVCs (RR 1.04, IC 95% 0.84 a 1.27) em uma análise combinada de dois grandes ensaios, e os autores observam que a cianocobalamina pode acelerar o declínio renal; o benefício foi observado apenas em pessoas com função renal normal (RR 0.78, IC 95% 0.67 a 0.90) [37].

Ressalvas e perguntas em aberto

A evidência na gravidez repousa em ensaios antigos: a revisão Cochrane encontrou risco variável de viés, com apenas um de cinco ensaios com baixo risco, embora ainda tenha classificado a evidência como de alta qualidade; o apoio mais recente é observacional [9][11]. Na revisão dos EUA, o menor risco de defeito do tubo neural foi observado em apenas um de dois períodos de estudo, portanto não é uma história tão simples [11]. O benefício contra AVC é a maior pergunta em aberto: ele se concentrou em regiões com baixo nível de folato e esteve ausente em populações como as Américas, onde a dieta já contém mais folato, portanto ainda não está resolvido se o ácido fólico extra ajuda pessoas que já ingerem o suficiente [17][8]. Dois grandes ensaios clínicos em recrutamento na China, listados nesta página, estão testando o ácido fólico junto com medicamentos para pressão arterial. A questão do câncer permanece indefinida: análises combinadas divergem, e os sinais (câncer de próstata, adenomas avançados e pólipos serrilhados sésseis na vigilância de cólon) provêm de ensaios individuais ou subgrupos, enquanto a incidência geral de câncer não aumentou; a revisão guarda-chuva de 2026 classifica a maior parte das evidências como fraca e pede monitoramento [18][19][21][23][20]. As evidências sobre depressão são pequenas e imperfeitas: os ensaios clínicos são minúsculos, a revisão sobre metilfolato teve conflitos de interesse e a qualidade da evidência é baixa, portanto o folato adjuvante não está estabelecido para o tratamento da depressão [26][29][28]. A questão do mascaramento da vitamina B12 ainda é debatida, e o significado para a saúde do ácido fólico não metabolizado é desconhecido [34][33][2].