Folate (folic acid)

De quoi s’agit-il

Le folate est la vitamin B9, un nutriment dont l’organisme a besoin pour produire l’ADN et l’ARN, traiter les acides aminés et fixer des groupes méthyles qui participent à la régulation de l’activité des gènes [1][2]. Le terme « folate » désigne les formes naturellement présentes dans les aliments, tandis que le folic acid est la forme synthétique utilisée dans la plupart des compléments et ajoutée aux aliments enrichis ; l’enrichissement des produits céréaliers en folic acid est obligatoire aux États-Unis depuis le 1 janvier 1998 afin de réduire les anomalies du tube neural [3][1]. Les compléments existent également sous forme de 5-methyltetrahydrofolate (methylfolate) et d’acide folinique ; le folic acid est la forme dont l’efficacité pour prévenir les anomalies du tube neural a été démontrée dans les grands essais randomisés [2]. Le folate ajouté est considéré comme plus actif que le folate alimentaire : les autorités réglementaires considèrent que le folic acid et le methylfolate équivalent à 1,7 fois le folate alimentaire naturel pour des apports inférieurs à 400 microgrammes par jour, et le methylfolate à 2 fois pour des apports plus élevés [4]. La carence en folate, souvent associée à une carence en vitamin B12, provoque une anémie mégaloblastique — de gros globules rouges mal formés — et se traite par une supplémentation en cette vitamine [5]. Aux États-Unis, il est conseillé aux femmes qui planifient une grossesse ou qui pourraient débuter une grossesse de prendre 0,4 à 0,8 mg (400 à 800 microgrammes) de folic acid par jour [6].

Comment cela peut agir

Le folate fournit des unités monocarbonées pour la synthèse de l’ADN et pour convertir l’homocystéine en méthionine, si bien que l’homocystéine sanguine sert de marqueur de la quantité de folate et de vitamin B12 utilisée par l’organisme [1]. Les compléments de folic acid abaissent de manière fiable l’homocystéine sanguine — dans un essai d’ajustement posologique auprès de 2 163 adultes, la diminution s’est accentuée jusqu’à environ 1,2 mg par jour avant de plafonner — et cette observation sur un biomarqueur a motivé de grands essais visant à déterminer si la baisse de l’homocystéine prévenait les crises cardiaques et les AVC [7][8]. Chez l’embryon en développement, le folate est indispensable à la division cellulaire rapide et à la méthylation régulatrice des gènes qui façonnent le tube neural, mécanisme proposé pour expliquer la prévention des anomalies du tube neural [1][2].

Ce que dit la recherche

Anomalies du tube neural (malformations congénitales) : c’est le bénéfice le mieux étayé. Une revue Cochrane de cinq essais randomisés portant sur 7 391 femmes a révélé que le folic acid autour de la conception (400 microgrammes par jour ou plus, seul ou associé à d’autres vitamines) prévenait les anomalies du tube neural, avec un risque relatif de 0,31 (IC à 95 % 0,17 à 0,58 ; 6 708 naissances ; niveau de preuve de haute qualité) ; chez les femmes ayant déjà eu une grossesse touchée, la réduction était similaire (RR 0,34, IC à 95 % 0,18 à 0,64) [9]. Une revue parapluie de 2025 portant sur dix revues systématiques (296 816 participantes) a observé un risque combiné inférieur de 57 % (RR 0,43, IC à 95 % 0,29 à 0,58 ; forte hétérogénéité), avec une estimation concordante lorsque seuls les essais randomisés étaient combinés (RR 0,43, IC à 95 % 0,32 à 0,54) [10]. Des données observationnelles plus récentes vont dans le même sens : une revue américaine a constaté que le folic acid débuté avant la grossesse était associé à une réduction de 46 % du risque ajusté de grossesse touchée (RR ajusté 0,54, IC à 95 % 0,31 à 0,91) [11]. Les données à l’échelle nationale concordent : la prévalence du spina bifida est de 33,9 pour 100 000 naissances vivantes là où l’enrichissement est obligatoire, contre 48,4 pour 100 000 là où il est facultatif [12].

Crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux : le folic acid (généralement associé aux vitamines B6 et B12) a abaissé l’homocystéine dans les grands essais — de 27 % dans NORVIT et de 2,4 micromoles par litre en moyenne dans HOPE-2 — sans que les crises cardiaques ne diminuent [13][14]. Une revue Cochrane de 15 essais randomisés (71 422 personnes) n’a trouvé aucun effet du traitement réduisant l’homocystéine sur les crises cardiaques (RR 1,02, IC à 95 % 0,95 à 1,10 ; 12 essais, 46 699 personnes ; niveau de preuve de haute qualité) ni sur la mortalité toutes causes confondues (RR 1,01, IC à 95 % 0,96 à 1,06) [8]. Les trois plus grands essais concordent : le risque de crise cardiaque est resté inchangé dans NORVIT (RR 1,08, IC à 95 % 0,93 à 1,25 pour son critère combiné), HOPE-2 (RR 0,98, IC à 95 % 0,85 à 1,14) et l’essai CSPPT mené auprès de 20 702 personnes (rapport de risque 1,04, IC à 95 % 0,60 à 1,82) [13][14][15]. Les AVC ont évolué différemment : Cochrane a constaté environ 10 % d’AVC en moins (RR 0,90, IC à 95 % 0,82 à 0,99 ; 10 essais, 44 224 personnes ; niveau de preuve de haute qualité), et des méta-analyses de 30 et 22 essais ont trouvé la même réduction de 10-11 % [8][16][17]. Cependant, le bénéfice était concentré dans les régions où les apports en folate sont faibles : dans l’analyse de 22 essais, les AVC ont diminué dans les essais asiatiques (RR 0,78, IC à 95 % 0,67 à 0,90) et n’ont pas diminué dans les essais menés sur le continent américain (RR 1,05, IC à 95 % 0,90 à 1,23) ; les essais utilisant 0,8 mg par jour ou moins affichaient un bénéfice plus important (RR 0,78, IC à 95 % 0,69 à 0,88) [17]. CSPPT, le plus grand essai, a administré à des adultes chinois hypertendus de l’énalapril plus 0,8 mg de folic acid ou de l’énalapril seul pendant une médiane de 4,5 ans : les premiers AVC sont passés de 3,4 % à 2,7 % (rapport de risque 0,79, IC à 95 % 0,68 à 0,93), tandis que les crises cardiaques et les décès n’ont pas varié [15].

Cancer : les essais randomisés ne montrent pas d’augmentation globale évidente, mais des signaux et des divergences existent. Une méta-analyse de 13 essais (49 406 personnes) n’a trouvé aucun effet significatif du folic acid sur l’incidence totale du cancer (RR 1,05, IC à 95 % 0,99 à 1,11), le cancer colorectal (RR 1,01), le cancer de la prostate (RR 1,17, IC à 95 % 0,84 à 1,62) ou les décès par cancer (RR 1,02) [18]. Une analyse combinée antérieure pondérant les essais selon la durée de prise des compléments a observé 21 % de cancers en plus dans les groupes supplémentés (RR 1,21, IC à 95 % 1,05 à 1,39) [19]. Une revue parapluie de 2026 portant sur 67 synthèses a conclu que la majorité des preuves étaient faibles : les compléments de folic acid n’ont montré aucun effet net sur l’incidence totale du cancer (RR 1,0, IC à 95 % 0,98 à 1,21), les rares associations positives concernaient toutes le cancer de la prostate, et les données observationnelles associaient une consommation plus élevée de compléments de folic acid à un risque plus faible de cancer colorectal (RR 0,88, IC à 95 % 0,81 à 0,95) [20]. Deux risques possibles proviennent d’essais spécifiques. Chez 1 021 personnes ayant des antécédents d’adénomes colorectaux, 1 mg par jour de folic acid n’a pas réduit les nouveaux adénomes (RR 1,13, IC à 95 % 0,93 à 1,37 lors du deuxième intervalle de suivi) et s’est accompagné de lésions plus avancées (RR 1,67, IC à 95 % 1,00 à 2,80) ainsi que d’un plus grand nombre de personnes présentant trois adénomes ou plus [21] ; lors d’un traitement prolongé, les polypes festonnés sessiles étaient plus fréquents (RR 1,94, IC à 95 % 1,02 à 3,68) [22]. Dans ce même essai, un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 9,7 % des hommes sous folic acid contre 3,3 % sous placebo sur 10 ans (rapport de risque 2,63, IC à 95 % 1,23 à 5,65) [23]. À l’inverse, un essai mené auprès de personnes ayant des antécédents d’adénomes n’a trouvé aucune hausse globale (RR 0,82, IC à 95 % 0,59 à 1,13) et une récidive inférieure de 39 % chez celles ayant débuté avec un faible taux de folate (RR 0,61, IC à 95 % 0,42 à 0,90) [24], et un essai chinois a montré que 1 mg par jour réduisait de moitié les premiers adénomes chez les personnes n’en ayant jamais eu auparavant (14,9 % contre 30,7 %, RR 0,49, IC à 95 % 0,37 à 0,63) [25].

Dépression : le folate a été testé principalement en appoint des antidépresseurs, avec des résultats mitigés. Une méta-analyse de 2022 sur l’adjonction de L-methylfolate a trouvé une meilleure réponse que l’antidépresseur seul (RR 1,25, IC à 95 % 1,08 à 1,46 ; trois études, 483 patients) et une petite réduction des symptômes (différence moyenne standardisée -0,38, IC à 95 % -0,59 à -0,17 ; quatre études, 507 patients) [26]. Une autre méta-analyse de six essais a révélé que le methylfolate ou le folic acid en appoint abaissait les scores de dépression de Hamilton (différence moyenne -2,16, IC à 95 % -3,62 à -0,69) et améliorait la réponse (RR 1,36, IC à 95 % 1,16 à 1,59), la rémission étant à la limite de la significativité (RR 1,39, IC à 95 % 1,00 à 1,92) [27]. Toutefois, une revue plus large de 11 essais randomisés n’a trouvé aucun bénéfice sur les symptômes à court terme (DMS -0,12, IC à 95 % -0,45 à 0,22) ; elle a identifié de possibles bénéfices à plus long terme — moins de rechutes (odds ratio 0,33, IC à 95 % 0,12 à 0,94 dans une étude) et moins de nouveaux cas chez les personnes à risque (RR 0,65, IC à 95 % 0,43 à 0,98) [28]. Une revue élaborée pour l’établissement de recommandations n’a constaté un bénéfice que lorsque les essais étaient limités à des doses de folic acid inférieures à 5 mg par jour ou à 15 mg de methylfolate une fois par jour ajoutés à un ISRS, et a jugé l’ensemble des preuves de qualité faible ou très faible [29]. Plusieurs auteurs de la méta-analyse sur le methylfolate avaient des liens avec des entreprises associées aux tests génétiques MTHFR [26].

Doses utilisées dans les études

Anomalies du tube neural : les essais ont utilisé 400 microgrammes par jour ou plus, et l’effet préventif ne différait pas nettement selon la dose dans cette fourchette ; les recommandations américaines pour les femmes susceptibles de débuter une grossesse sont de 0,4 à 0,8 mg par jour [9][6]. Réduction de l’homocystéine : dans un essai d’ajustement posologique auprès de 2 163 adultes hypertendus, 8 semaines de folic acid ont abaissé l’homocystéine jusqu’à environ 1,2 mg par jour, avec peu d’effet supplémentaire entre 1,2 et 1,6 mg ; les porteurs du génotype MTHFR TT ont davantage répondu [7]. Essais sur le cœur et les AVC : CSPPT a utilisé 0,8 mg par jour avec de l’énalapril pendant une médiane de 4,5 ans ; HOPE-2 a utilisé 2,5 mg par jour avec 1 mg de vitamin B12 et 50 mg de vitamine B6 pendant environ 5 ans ; NORVIT a utilisé 0,8 mg de folic acid associé à 0,4 mg de vitamin B12, avec ou sans 40 mg de vitamine B6, pendant une médiane de 40 mois [15][14][13]. Essais sur le cancer : 1 mg par jour pendant 3 ans ou plus [21][25]. Essais dans la dépression : généralement 15 mg de methylfolate ou du folic acid à moins de 5 mg par jour ajoutés à un antidépresseur [29]. Études de sécurité : du folic acid non métabolisé a été mesuré après 400 microgrammes par jour pendant environ 3 semaines et après 5 mg par jour pendant 90 jours [30][31].

Sécurité et interactions

Effets indésirables : le folic acid a été généralement bien toléré dans les grands essais. Dans CSPPT (20 702 personnes), les événements indésirables ne différaient pas entre le groupe avec folic acid et le groupe sans folic acid [15]. L’analyse combinée de huit essais sur les vitamines B (35 788 personnes) a montré que les événements indésirables graves étaient légèrement plus fréquents sous traitement que chez les témoins (RR 1,07, IC à 95 % 1,00 à 1,14), avec un niveau de preuve de haute qualité [8]. Deux essais plus anciens sur les vitamines B ont rapporté de possibles signaux néfastes — une tendance à une augmentation des événements avec les vitamines B combinées après une crise cardiaque (RR 1,22, IC à 95 % 1,00 à 1,50) et davantage d’hospitalisations pour angor instable dans HOPE-2 (RR 1,24, IC à 95 % 1,04 à 1,49) [13][14]. Dans les essais d’adjonction dans la dépression, aucun effet indésirable majeur n’a été rapporté en dehors de troubles digestifs mineurs [32].

Limite supérieure : la limite supérieure admise pour le folic acid synthétique est de 1 mg (1 000 microgrammes) par jour ; une revue de 2020 de la littérature sur le masquage est favorable au maintien de cette limite, et une revue de 2026 sur les formes de folate conseille une surveillance pour les personnes prenant plus de 1 000 microgrammes par jour [33][2].

Carence en vitamine B12 : de fortes doses de folic acid peuvent corriger l’anémie liée à une carence en vitamin B12 alors que les lésions nerveuses restent non traitées, ce qui retarde le diagnostic. Une revue de 2024 consacrée à cette question du « masquage » indique que les preuves sont d’ordre corrélationnel et que le mécanisme proposé n’a pas été testé, mais conseille la vigilance chez les personnes âgées et toute personne ayant un faible apport en B12 ou une mauvaise absorption [34]. Une revue de 2020 soutient que cette inquiétude est surévaluée et que la limite de 1 mg par jour est sûre [33]. Pour les personnes à risque de carence en B12, il est conseillé d’évaluer le statut en B12 avant de recourir à de fortes doses de folic acid [34].

Folic acid non métabolisé : à des apports élevés, une partie du folic acid circule sous forme non métabolisée — 5 mg par jour pendant 90 jours en ont fortement augmenté les concentrations dans une étude menée auprès de 30 adultes en bonne santé (détectable chez 96,6 % après 45 jours), et 400 microgrammes par jour pendant environ trois semaines ont produit des taux détectables chez la plupart des participants âgés [31][30]. Les conséquences pour la santé ne sont pas établies ; des revues récentes appellent à des recherches et à la définition de limites supérieures consensuelles pour le folate sanguin [20][35].

Médicaments : le folic acid interagit avec le méthotrexate, un médicament qui bloque le métabolisme du folate. Dans six essais chez des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde prenant de faibles doses de méthotrexate, l’ajout d’acide folique ou d’acide folinique a réduit de 26 % les effets indésirables gastriques et intestinaux (RR 0,74, IC à 95 % 0,59 à 0,92), a réduit de 77 % les élévations anormales d’enzymes hépatiques (RR 0,23, IC à 95 % 0,15 à 0,34) et a permis à un plus grand nombre de patients de poursuivre leur traitement (RR 0,39, IC à 95 % 0,28 à 0,53), sans amoindrir l’efficacité du médicament [36]. Les personnes sous méthotrexate doivent consulter leur médecin avant de prendre du folic acid [36].

Grossesse et allaitement : pour les femmes planifiant une grossesse ou susceptibles d’en débuter une, une dose de 0,4 à 0,8 mg de folic acid par jour est recommandée, car le bénéfice est important et les risques aux doses usuelles sont faibles [6]. Une revue américaine portant sur environ 1,24 million de personnes n’a trouvé aucun effet néfaste statistiquement significatif d’une supplémentation en folic acid pendant la grossesse concernant l’autisme, les grossesses gémellaires ou le cancer maternel [11]. Une revue d’études observationnelles de 2026 associe des apports très élevés en folic acid ou un taux sanguin élevé de folate pendant la grossesse au diabète gestationnel, à des bébés plus corpulents et à des inquiétudes neurodéveloppementales, mais souligne que « l’excès » n’est pas clairement défini et appelle à fixer des limites supérieures sûres [35]. Le folic acid est la seule forme de folate ayant été testée et dont la capacité à prévenir les anomalies du tube neural a été démontrée dans de grands essais [2].

Problèmes rénaux : chez les personnes ayant une fonction rénale altérée, un traitement par vitamines B comprenant de la cyanocobalamine à forte dose n’a pas prévenu les AVC (RR 1,04, IC à 95 % 0,84 à 1,27) dans une analyse combinée de deux grands essais, et les auteurs notent que la cyanocobalamine pourrait accélérer le déclin rénal ; un bénéfice n’a été observé que chez les personnes ayant une fonction rénale normale (RR 0,78, IC à 95 % 0,67 à 0,90) [37].

Réserves et questions ouvertes

Les données concernant la grossesse reposent sur des essais anciens : la revue Cochrane a mis en évidence un risque de biais variable, avec seulement un essai sur cinq présentant un faible risque de biais, bien qu’elle ait tout de même jugé les preuves de haute qualité ; les données les plus récentes sont observationnelles [9][11]. Dans la revue américaine, la réduction du risque d’anomalie du tube neural n’a été observée que durant l’une des deux périodes d’étude, le tableau n’est donc pas parfaitement univoque [11]. Le bénéfice sur les AVC reste la principale question ouverte : il était concentré dans les régions à faible apport en folate et absent dans des populations comme celles des Amériques où l’alimentation apporte déjà plus de folate, si bien qu’il n’est pas tranché si un supplément de folic acid apporte un bénéfice aux personnes qui en consomment déjà suffisamment [17][8]. Deux grands essais en cours de recrutement en Chine, mentionnés sur cette page, testent le folic acid en association avec des antihypertenseurs. La question du cancer n’est pas résolue : les analyses combinées divergent, et les signaux (cancer de la prostate, adénomes avancés et polypes festonnés sessiles lors de la surveillance colique) proviennent d’essais uniques ou de sous-groupes alors que l’incidence globale du cancer n’était pas augmentée ; la revue parapluie de 2026 juge la plupart des données faibles et préconise une surveillance [18][19][21][23][20]. Les données sur la dépression sont limitées et imparfaites : les essais sont minuscules, la revue sur le methylfolate comportait des conflits d’intérêts et la qualité des preuves est faible, si bien que l’apport de folate en traitement adjuvant n’est pas formellement établi pour traiter la dépression [26][29][28]. La question du masquage de la carence en vitamin B12 fait toujours débat, et la signification clinique du folic acid non métabolisé pour la santé demeure inconnue [34][33][2].